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ノバルティス ファーマ株式会社が、脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する遺伝子治療用製品として「ゾルゲンスマ®点滴静注」(一般名:オナセムノゲン アベパルボベク)の製造販売承認を取得したことを発表しました。

ゾルゲンスマは、SMAの根本原因である遺伝子の機能欠損を補う遺伝子補充療法で、1回の点滴静注で治療が完了します。SMAの原因遺伝子であるヒト運動神経細胞生存(Survival Motor Neuron: SMN)タンパク質をコードする遺伝子が組み込まれたアデノ随伴ウイルス9型のカプシドを有する非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルス(AAV9)を利用し、正常なSMN遺伝子を運動ニューロン等に導入してヒトSMNタンパク質を安定して発現することで、SMAに対する作用を示します。年間の投与対象患者数は15~20人程度と見込んでいます。

今回の承認について、ノバルティス ファーマ株式会社の代表取締役社長である綱場 一成は、
SMAは、脊髄前角の運動神経の変性によって筋委縮や筋力低下を示す進行性の下位運動神経疾患です。

もっとも症状の重い1型SMAの場合、生後6ヵ月までに発症し、患者さんの10人中9人は2歳の誕生日を迎えられないか、生涯にわたって人工呼吸器が必要となります。

今回承認を取得した『ゾルゲンスマ』は、この疾患の原因になっている遺伝子の機能欠損を補う画期的な治療法で、新しい治療選択肢を必要としている患者さんの人生を大きく変える可能性があります。
と述べています。

<脊髄性筋萎縮症とは>

脊髄性筋萎縮症(Spinal Muscular Atrophy: SMA)は、脊髄前角細胞の変性・消失によって進行性に筋力低下と筋萎縮を呈する下位運動ニューロン病です。

SMAは、常染色体劣性遺伝性の希少疾患であり、SMAの特定医療費(指定難病)受給者証所持者数は、平成30年度末に全国で858人、0歳~9歳は30人と報告されております。また、遺伝性疾患による乳幼児の主な死亡原因であり、日本における指定難病の1つです。

SMAは、発症年齢と最高到達運動機能によってⅠ~Ⅳ型の4タイプに分類されます(Ⅳ型は成人発症、出生前発症型で重篤なものは0型に分類する場合もあります。

Ⅰ型(乳児型)SMAは、重症かつ高頻度にみられ、0~6ヵ月齢で発症し、患者の90%以上が20ヵ月齢前に死亡又は人工呼吸器による永続的な呼吸管理が必要な状態になります。また、虚弱や低血圧、成長不全を伴うため、寝たきりとなり動くことができなくなります。Ⅱ、Ⅲ又はⅣ型SMAにおいても、病状の進行に伴い歩行機能の喪失および筋力の低下により、患者の社会生活が困難となり、QOLが著しく低下します。
<「ゾルゲンスマ」について>

ゾルゲンスマは、SMAの原因遺伝子であるヒト運動神経細胞生存(Survival Motor Neuron: SMN)タンパク質をコードする遺伝子を組み込んだ、野生型のアデノ随伴ウイルス9型(AAV9)を利用した遺伝子治療用ベクター製品です。

静脈内に投与された本品は、SMAの根本原因であるSMN1遺伝子の機能欠損を補って、運動ニューロンでSMNタンパク質を発現させ、運動ニューロンの変性・消失を防ぎ、神経及び筋肉の機能を高め、筋萎縮を防ぐことで、SMA患者の生命予後及び運動機能を改善することが期待されます。また、導入したSMN遺伝子は患者のゲノムDNAに組み込まれることなく、細胞の核内にエピソームとして留まり、運動ニューロンのような非分裂細胞に長期間安定して存在するように設計されています。

今回の承認は,SMA患者を対象に実施したCL-101試験、CL-102試験、CL-303試験、CL-304試験及びLT-001試験の計5試験の結果に基づくものです。CL-101試験(Ⅰ型SMA 患者を対象とした海外第Ⅰ相試験)においては、13.6ヵ月齢時の永続的な呼吸補助を必要としない生存率は、全例(n=15)で100%であり、ゾルゲンスマはSMAの自然経過に関する研究であるPediatric Neuromuscular Clinical Research (PNCR)における集団(未治療)と比較して、永続的な呼吸補助を必要としない生存率を改善しました。

また、CL-101試験の投与後24ヵ月時において、承認用量群(n=12)の11例は「3秒以上支えなしに頸定を保持する」、「支えありで座る」及び「5秒以上支えなしで座る」、10例は「10秒以上支えなしで座る」、9例は「30秒以上支えなしで座る」、「寝返りをする」、2例は「補助ありで立つ」、「自力で立つ」、「補助ありで歩行する」及び「自力で歩行する」ことが可能となりました。

また、SMAを対象とした臨床試験において、本品が投与された82例(日本人2例を含む)中35例(42.7%)に副作用が認められました。主な副作用は、AST増加9例(11.0%)、ALT増加、トランスアミナーゼ上昇及び嘔吐が各6例(7.3%)でした(2019年3月8日データカットオフ)。重大な副作用として肝機能障害(19.5%)、肝不全(頻度不明)、血小板減少症(6.1%)が報告されています。

<「ゾルゲンスマ」の開発経緯>

ゾルゲンスマは、アメリカAveXis社が開発した製品です。AveXis社は2018年5月にノバルティス傘下のグループ会社となり、アメリカにおいてはその後もAveXis社が開発を主導しました。日本においてはノバルティス ファーマ株式会社がゾルゲンスマの開発を引き継ぎました。

国内では、ゾルゲンスマは2018年3月に先駆け審査指定制度対象品目に指定され、同年10月には希少疾病用再生医療等製品に指定されました。その後、2018年11月に厚生労働省に本品の製造販売承認申請を行い、2020年3月に2歳未満の「脊髄性筋萎縮症(臨床所見は発現していないが、遺伝子検査により脊髄性筋萎縮症の発症が予測されるものも含む)ただし、抗AAV9抗体が陰性の患者に限る」を効能、効果又は性能として製造販売承認を取得しました。アメリカでは2019年5月に製造販売承認を取得し、ヨーロッパにおいては2020年上半期中の製造販売承認の取得を目指しています。
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